什么是工藝過(guò)程
工藝過(guò)程的概念：在生產(chǎn)過(guò)程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應或生物合成途徑的次序，條件（包括配料比，溫度，反應時(shí)間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱(chēng)為工藝條件。
制藥通行慣例是：
1、小試階段——開(kāi)發(fā)和優(yōu)化方法
2、中試階段——驗證和使用方法
3、工藝驗證/商業(yè)化生產(chǎn)階段——使用方法，并根據變更情況以決定是否驗證
4、批量的討論備注：中試批量應該不小于大生產(chǎn)批量的十分之一（√）大生產(chǎn)批量不得大于中試批量的十倍（×）
小量試制階段
對實(shí)驗室原有的合成路線(xiàn)和方法進(jìn)行全面的、系統的改革。在改革的基礎上通過(guò)實(shí)驗室批量合成，積累數據，提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線(xiàn)。小試階段的研究重點(diǎn)應緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問(wèn)題。如縮短合成路線(xiàn)，提高產(chǎn)率，簡(jiǎn)化操作，降低成本和安全生產(chǎn)等。
小試階段的主要任務(wù)：
1.工藝：反應參數，工藝過(guò)程后處理方式
2.物料: 物料屬性, 物料控制
3.結構確證 
小量試制階段的任務(wù)：
1、研究確定一條最佳的合成工藝路線(xiàn)：
一條比較成熟的合成工藝路線(xiàn)應該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設備技術(shù)條件和工藝流程簡(jiǎn)單，原材料來(lái)源充裕而且便宜。
2. 用工業(yè)級原料代替化學(xué)試劑：
實(shí)驗室小量合成時(shí)，常用試劑規格的原料和溶劑，不僅價(jià)格昂貴，也不可能有大量供應。大規模生產(chǎn)應盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反應有無(wú)干擾，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無(wú)影響。通過(guò)小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最佳反應條件和處理方法，達到價(jià)廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。
3. 原料和溶劑的回收套用：
合成反應一般要用大量溶劑，多數情況下反應前后溶劑沒(méi)有明顯變化，可直接回收套用。有時(shí)溶劑中可能含有反應副產(chǎn)物，反應不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應通過(guò)小試研究找出回收處理的辦法，并以數據說(shuō)明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛生。
4. 安全生產(chǎn)和環(huán)境衛生：
安全對工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要，應通過(guò)小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反應；避免采用易燃、易爆的危險操作，實(shí)屬必要，一時(shí)又不能解決，應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)之一是原材料品種多，用量大，化學(xué)反應復雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴重影響環(huán)境保護，造成公害。三廢問(wèn)題在選擇工藝路線(xiàn)時(shí)就要考慮，并提出處理的建議。 
中試與小試區別
小試與中試的區分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩者是要完成不同時(shí)段的不同任務(wù)。小試主要從事探索、開(kāi)發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反應、分離過(guò)程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟技術(shù)指標達到預期要求，就可告一段落，轉入中試階段。中試過(guò)程要解決的問(wèn)題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經(jīng)濟技術(shù)指標，當然規模也擴大了。
為什么要中試
1. 規模不同
2. 原料來(lái)源不同
3. 攪拌方式不同
4. 熱量的傳遞方式不同
5. 反應器的材質(zhì)不同
中試放大的目的
中試是從小試實(shí)驗到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過(guò)渡環(huán)節；在生產(chǎn)設備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過(guò)程地過(guò)渡，確保按操作規程能始終生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設備進(jìn)行生產(chǎn)的過(guò)程，其設備的設計要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進(jìn)行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設備選型，為工業(yè)化設計提供依據。所以，中試放大的目的是驗證，復審和完善實(shí)驗室工藝所研究確定的合成工藝路線(xiàn)，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術(shù)指標是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結構，材質(zhì)，安裝和車(chē)間布置等，為正式生產(chǎn)提供數據和最佳物料量和物料消耗。
中試放大的重要性
中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗。中試試是根據小試實(shí)驗研究工業(yè)化可行的方案，它進(jìn)一步研究在一定規模的裝置中各步化學(xué)反應條件的變化規律，并解決實(shí)驗室中所不能解決或發(fā)現的問(wèn)題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設計依據。雖然化學(xué)反應的本質(zhì)不會(huì )因實(shí)驗生產(chǎn)的不同二改變，但各步化學(xué)反應的最佳反應工藝條件，則可能隨實(shí)驗規模和設備等外部條件的不同而改變。一般來(lái)說(shuō)，中試放大是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過(guò)渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。
中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險的有效措施。
中試放大階段的任務(wù)
1、考核實(shí)驗室提供的工藝路線(xiàn)在工藝設備、條件、原材料等方面在中試放大時(shí)是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
2、驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求。
3、進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得基本穩定的數據；進(jìn)行物料衡算。
4、設備材質(zhì)和型號的選擇。
5、確定各步反應對傳熱和傳質(zhì)的要求。放熱反應中的加料方式，加料速度對反應的影響。
6、攪拌器型式和攪拌速度的考察。
7、加熱/冷卻載體的類(lèi)型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)
8、提出“三廢”的處理方案；
9、原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數的測定。
10、根據中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準、分析方法；
11、確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規格或標準；一般來(lái)說(shuō)，中試所采用的原料、試劑的規格應與工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)一致。
12. 消耗定額，原材料成本，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定。
13. 提出整個(gè)合成路線(xiàn)的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規程。
中試放大的任務(wù)
小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡(jiǎn)單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過(guò)濾、干燥的過(guò)程均與小試不同，小試時(shí)盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設備，物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤、過(guò)程跟蹤，有時(shí)候放大過(guò)程中會(huì )出現莫名其妙的問(wèn)題，你怎么都憑空想象不出來(lái)的，所以要仔細認真的跟蹤過(guò)程中的每個(gè)細節，尤其是異常情況不要放過(guò)，否則非常麻煩。
修訂并確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數的適用范圍，必要時(shí)修正或調整相關(guān)的工藝過(guò)程，嚴密觀(guān)察在中試情況下(局部過(guò)熱、反應介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反應及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。
中試放大的方法
1. 經(jīng)驗放大：主要是憑借經(jīng)驗通過(guò)逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)
來(lái)摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。
2. 相似放大：主要是應用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過(guò)程放
大。而不適用于化學(xué)過(guò)程的放大。
3. 數學(xué)模擬放大：是應用計算機技術(shù)的放大，它是今后發(fā)展的方向。
進(jìn)行中試要具備的條件
1. 小試收率穩定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。
各步反應的工藝過(guò)程及工藝參數已確定（如加料方式、反應時(shí)間、反應溫度、壓力、終點(diǎn)控制，提取、分離、結晶、過(guò)濾、干燥等）。
2. 對成品的精制、結晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、溶殘）；小試的3~5批穩定性試驗說(shuō)明該小試工藝可行、穩定；
3. 必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完成；
4. 已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標準。
5. 進(jìn)行了物料衡算。三廢問(wèn)題已有初步的處理方法。已提出原材料的規格和單耗數量。
6. 已提出安全生產(chǎn)的要求。
中試要實(shí)現的目標
1. 通過(guò)中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規程（草案）（含每個(gè)單元反應與單元操作的崗位操作法及過(guò)程控制細則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗）。
2. 證明各個(gè)化學(xué)單元反應的工藝條件及操作過(guò)程，在使用規定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設備上能生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現性和可靠性；
3. 產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟指標能為市場(chǎng)所接受
4. 三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門(mén)所接受；
5. 安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門(mén)所接受；
6. 提供的勞動(dòng)安全防護措施能為衛生職業(yè)病防治部門(mén)所接受
設備的選擇與工藝管理的改造
1. 根據小試的結果，在多功能、中試車(chē)間，對設備進(jìn)行選擇，首先應考慮設備容量是否適宜，設備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。
2. 物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉），如何防止跑料、凝固和堵塞等。
3. 離心、抽濾、壓濾、提取、過(guò)柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿(mǎn)足。
4. 根據以上情況和其他工藝要求，對設備，管路進(jìn)行適應性改造。
5. 反應有無(wú)氣體生成？會(huì )否沖料？如有必要，應加氣液分離器，安裝回流管。
6. 真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？
攪拌器形式和攪拌速度的考察
在實(shí)驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問(wèn)題表現不明顯，但是在中試放大時(shí)，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問(wèn)題就突出地暴露出來(lái)。因此，中試放大時(shí)必須根據物料性質(zhì)和反應特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規律的影響，特別是在固－液非均相反應時(shí)，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。
攪拌器
按反應的均相、非均相等反應物料的性質(zhì)和反應特點(diǎn)及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類(lèi)型和轉速，并通過(guò)中試考察攪拌對反應影響的規律確定攪拌的類(lèi)型及轉速（推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）
反應條件的進(jìn)一步研究
試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與傳熱系數以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規律。得到更適用的反應條件。
制冷要求
對熱敏反應或對升溫、降溫時(shí)間要求苛刻的反應按中試實(shí)際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿(mǎn)足工藝要求時(shí)，則需用反應釜內置排管或蛇管或外接冷卻設備的方式來(lái)調整傳熱面，使其盡可能滿(mǎn)足相關(guān)工藝的要求。
帶外循環(huán)冷卻裝置的反應釜
工藝流程和操作方法的確定
要考慮使反應和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作、注重安全、提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。
精制、結晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇和確定
設備選擇和確定的原則是該設備能滿(mǎn)足實(shí)施工藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應的質(zhì)量標準。這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。按FDA相關(guān)指導原則的要求下述的任何變動(dòng)都要向FDA備案原料藥制備過(guò)程中自最后一個(gè)中間體以后制造過(guò)程的任何變化可能對原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生理學(xué)性質(zhì)有影響的任何變化。
 晶 型 
凡在質(zhì)量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時(shí)產(chǎn)品精制結晶工序的攪拌型號、溫控方式、結晶速率，乃至結晶釜的底部的幾何形狀等都應進(jìn)行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。
結晶水和溶劑化物
凡含結晶水或結晶溶媒的化學(xué)原料藥，對中試時(shí)產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數進(jìn)行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含的結晶水/結晶溶媒與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結晶水或結晶溶媒的一致性。
該類(lèi)原料藥在小試驗時(shí)應對干燥時(shí)所采用的工藝參數進(jìn)行考察，并提出所含的結晶水或結晶溶媒會(huì )發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數。
殘留溶媒
中試過(guò)程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時(shí)間、干燥設備內部的溫度均勻性）進(jìn)行考察是必要的。
干燥溫度與時(shí)間都可以對有關(guān)物質(zhì)（熱敏物質(zhì)）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。
中試的工藝驗證：3～5批穩定性數據
在中試已確定的設備、工藝過(guò)程及工藝參數下進(jìn)行3～5批中試的穩定性試驗，進(jìn)一步驗證該工藝在所選定設備條件下的可靠性和重現性。最終確定各步反應的工藝控制參數。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標準和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。
 
進(jìn)行物理衡算
當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進(jìn)行物料衡算。對3～5批穩定性試驗的數據，每批按每個(gè)單元反應或每個(gè)設備體系進(jìn)行物料衡算，對物料衡算中出現的不平衡去向作出合理的說(shuō)明反應產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節。挖潛節能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數據。對無(wú)分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。物料衡算結果的正確與否將直接關(guān)系到整個(gè)工藝設計的可靠程度。
甲苯磺化過(guò)程的物料平衡表
物料衡算：原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗及成本
對各步中間體/產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟指標的計算和分析，按每步反應的收率及物料衡算表計算出每步反應的原材料消耗定額 產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問(wèn)題進(jìn)行評估。
每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算
消耗等額，原材料成本，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定
在中試研究總結報告的基礎上，可以進(jìn)行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進(jìn)行非定型設備的設計制造，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車(chē)間的廠(chǎng)房建筑和設備安裝。
在全部生產(chǎn)設備和輔助設備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩定即可制訂工藝規程、操作規程、清潔規程、工藝驗證方案、清潔驗證方案、批生產(chǎn)記錄等文件交付生產(chǎn)。
質(zhì)量可控性的回顧
對中試在各個(gè)階段出現的中間體/產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動(dòng)的情況進(jìn)行分析和總結，列出每個(gè)單元反應或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數。
設定各單元反應/單元操作的質(zhì)量控制點(diǎn)，并按中試的實(shí)際情況調整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標準（草案）。
投料前的準備：
1. 對設備（反應釜、真空設備、離心機等），尤其是新安裝和技改過(guò)的設備或久置不用的設備要進(jìn)行試壓、試漏工作，要結合清洗工作進(jìn)行聯(lián)動(dòng)試車(chē)，以確保投料后不用再動(dòng)火，在無(wú)泄漏的前況下，進(jìn)行設備管道保養。
2. 做好設備的清洗和清場(chǎng)工作，確保不讓雜物帶入反應體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。
3. 根據工藝要求和試驗的需要核定投料系數，計算投料量做到原材料配套領(lǐng)用，質(zhì)量合格，標志清楚，分類(lèi)定置安放。
4. 計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場(chǎng)所。
5. 生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門(mén)開(kāi)啟后的前后溫差），閥門(mén)開(kāi)關(guān)是否符合要求。
6. 物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。
各種儀表是否正常？估計整個(gè)過(guò)程（物料淺滿(mǎn)發(fā)生變化和投料偏少時(shí)）溫度計是否能插到物料里。
7. 寫(xiě)好操作規程和安全規程。